2020 Rapport Jury Bart LOEYS

Remise solennelle du Prix Francqui-Collen par Sa Majesté le Roi Philippe
au Palais des Académies le 16 décembre 2020 (sans public)

 

Carrière – Recherche – Rapport du jury – Discours

 

RECHERCHE CLINIQUE ET TRANSLATIONNELLE

 

Sa Carrière

 

Bart Loeys est professeur titulaire en cardiogénomique au Centre de Génétique Médicale de l’Université d’Anvers / Hôpital universitaire d’Anvers. Il est marié avec le Dr Frederike Carton et fier père de quatre enfants : Hannah, Elisabeth, Matthias et Lara.

Il a obtenu un diplôme de médecine à l’université de Gand en 1995 et a ensuite commencé une formation de résident en pédiatrie à l’hôpital universitaire de Gand. Pendant ce programme de formation (1998-2002), il a combiné des activités cliniques et de recherche et a travaillé comme chercheur clinique junior du Fonds pour la recherche scientifique – Flandre au Centre de Génétique Médicale de l’Université de Gand. Son projet de recherche, intitulé « Étude du génotype et du phénotype des défauts héréditaires de la fibre élastique » (promoteur : Prof Dr Anne De Paepe), a abouti à un doctorat en sciences médicales (2004). Cette formation lui a fourni une base solide pour sa future carrière scientifique consacrée à l’étude des maladies du tissu conjonctif. De 2002 à 2005, il a été accepté dans le programme de bourse en génétique médicale du Johns Hopkins Medical Institute à Baltimore, aux États-Unis (directeur : Prof Dr David Valle). Comme la Belgique ne disposait pas encore d’une reconnaissance officielle pour les généticiens cliniques à cette époque, cette bourse supplémentaire a été essentielle pour développer des compétences supplémentaires dans les aspects cliniques et de laboratoire de la génétique. Avec son collègue, Harry Dietz de l’université Johns Hopkins de Baltimore (États-Unis), il a identifié une nouvelle maladie anévrysmale de l’aorte, désormais appelé « syndrome de Loeys-Dietz ». À la fin de sa bourse, il a réussi à obtenir la certification de génétique clinique de l’American Board of Medical Genetics. Depuis 2005, à son retour en Belgique, il est chercheur clinique principal du Fonds pour la Recherche Scientifique – Flandres, d’abord au Centre de Génétique Médicale – Gand et depuis décembre 2010 au Centre de Génétique Médicale de l’Hôpital Universitaire d’Anvers (Président : Prof. Dr Geert Mortier). Au fil des ans, il est devenu un expert de renommée internationale dans le domaine de la base génétique de la maladie anévrysmale de l’aorte. Il a créé une nouvelle clinique de cardiogénétique à l’hôpital universitaire d’Anvers qui collabore étroitement avec le service de cardiologie. Le groupe de recherche du professeur Loeys se compose actuellement de quatre post-docs et de dix doctorants. Son équipe se concentre sur les bases génétiques et physiopathologiques de la maladie anévrysmale de l’aorte en utilisant différents modèles de maladie (souris, iPSC) comme paradigmes pour l’élucidation fondamentale de la pathogénèse de la maladie de l’aorte. Il a également créé une nouvelle ligne de recherche qui étudie les iPSC-cardiomyocytes pour élucider la base moléculaire de l’arythmie cardiaque héréditaire. Depuis 2016, huit doctorants ont défendu avec succès leur thèse de doctorat sous sa direction à la Faculté de Médecine de l’Université d’Anvers.

L’excellente qualité et l’impact de ses recherches sont démontrés par le fait qu’il a obtenu une bourse de démarrage du ERC (European Research Council) et une bourse de consolidation du ERC. En 2013, il a obtenu une bourse de démarrage du ERC pour étudier la base génétique de l’aortopathie liée à la valve aortique bicuspide. En 2018, il a obtenu une bourse de consolidation du ERC pour étudier les modificateurs génétiques à l’origine de la gravité variable de l’aortopathie dans la maladie anévrysmale de l’aorte thoracique. Au cours des 10 dernières années, son équipe de recherche à Anvers a identifié 8 nouveaux gènes dans les maladies anévrysmales (TGFB2, TGFB3, SKI, BGN, SMAD6, TBX20, ROBO4, un inédit) et 5 nouveaux gènes dans d’autres conditions monogéniques (DLL4, SLC25A26, SEC61A1, GFI1B, IBA57). Les gènes d’anévrisme récemment découverts ont consolidé le rôle de la voie de signalisation du TGFbeta et ont jeté les bases solides de ses efforts de recherche actuels. De plus, en révélant les capacités de modification de mère nature dans ses projets de recherche en cours, son équippe tentera d’identifier de nouvelles pistes prometteuses pour des stratégies thérapeutiques.

Son rôle international est également illustré par son rôle de coordinateur d’un prestigieux réseau transatlantique de la fondation Leducq avec six partenaires internationaux sur l’interrogation mécaniste de l’aortopathie valvulaire aortique bicuspide. Son expertise est sollicitée dans le monde entier, comme en témoignent les nombreuses conférences invitées ou plénières qu’il donne lors de congrès internationaux. Il a fait partie de comités consultatifs pour le National Heart Lung Blood Institute du NIH, USA ; la National Marfan Foundation, USA et la Loeys-Dietz Foundation, USA. Il a été expert au sein du comité d’évaluation de l’institut Imagine à Paris. Il est l’auteur principal ou principal de nombreux articles de référence dans des revues à fort impact (par exemple, le New England Journal of Medicine, Nature Genetics, JACC) sur les aspects cliniques et moléculaires de la maladie anévrysmale de l’aorte. Il a obtenu des subventions (plus de 10 millions d’euros au cours des dix dernières années) de sources nationales (Fonds pour la Recherche Scientifique – Flandre) et internationales (projet de l’UE, FAD; ERC-Horizon 2020; Fondation Leducq; Fondation néerlandaise du cœur; Fondation Marfan). Sa reconnaissance internationale est également attestée par sa nomination conjointe au département de génétique humaine de l’hôpital universitaire Radboud de Nijmegen, aux Pays-Bas (Président: professeur dr Han Brunner), l’un des principaux centres de génétique humaine en Europe. Sa clinique aortique d’Anvers a récemment reçu les plus hautes distinctions lors d’un audit indépendant organisé par le Réseau Européen de Référence, VASCERN, dont il est un membre actif. Il est également activement impliqué dans le transfert de connaissances aux prochaines générations puisqu’il a présidé quatre éditions du cours de formation en cardiogénétique organisé pour la Société européenne de génétique humaine.

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Ses travaux

L’anévrisme/dissection aortique est un phénotype commun qui est responsable de la mort d’environ 1 à 2 % des individus dans les pays industrialisés. Les anévrismes aortiques se produisent le plus souvent dans l’aorte abdominale infrarénale (AAA), suivie des anévrismes de l’aorte thoracique ascendante (TAA). S’ils ne sont pas traités, ces anévrismes peuvent entraîner des dissections et des ruptures mortelles. Des facteurs génétiques et des facteurs liés au mode de vie contribuent à la pathogenèse de la maladie. Chez environ 20 % des patients avec TAA, on peut identifier une histoire familiale positive, ce qui confirme une forte contribution génétique à la pathogénie de TAA. Pendant longtemps, une forme syndromique de TAA, le syndrome de Marfan (MFS), a servi de paradigme majeur. À la suite d’une réunion internationale d’experts, Bart Loeys a été le fer de lance de la révision de la nosologie gantoise dans laquelle l’anévrisme de la racine aortique et l’ectopie du cristallin sont des caractéristiques cardinales. En l’absence d’antécédents familiaux, la présence de ces deux manifestations est suffisante pour poser un diagnostic sans équivoque de SMF. En l’absence de l’une de ces deux manifestations, la présence d’une mutation FBN1 (gène causal du Marfan) authentique ou d’une combinaison de caractéristiques systémiques est nécessaire. Pour cette dernière, un nouveau système de notation a été conçu et validé. Ainsi, le test FBN1 n’est pas obligatoire mais utile lorsqu’il est disponible. La nouvelle nosologie accorde plus de poids aux manifestations cardiovasculaires de la maladie. La nouvelle nosologie peut retarder un diagnostic définitif de Marfan mais diminue le risque de diagnostic prématuré ou erroné et facilite la discussion des lignes directrices en matière de risque et de gestion.

Les premiers modèles pathogéniques du Marfan se concentraient sur la faiblesse structurelle des tissus imposée par une déficience microfibrillaire. Cependant, des études de modèles de souris MFS transgéniques ont remis en question ce modèle et ont démontré un rôle central pour la régulation à la hausse de la voie de signalisation TGFβ. Ce rôle central de TGFβ dans la formation des anévrismes aortiques a été confirmé par l’identification de mutations dans les gènes TGFBR1/2 (transforming growth factor beta receptor 1 or 2) comme étant la cause d’un nouveau syndrome d’anévrisme aortique (syndrome de Loeys-Dietz, LDS). Les principales caractéristiques qui distinguent le LDS du Marfan sont la présence d’un hypertélorisme, d’une fente palatine / bifidus et d’une tortuosité artérielle / anévrismes étendus. Il est important de noter que l’étude de l’histoire naturelle du syndrome de Loeys-Dietz démontre que les patients atteints de LDS doivent être opérés plus tôt que ceux atteints de Marfan et qu’ils ont également besoin d’une imagerie cardiovasculaire plus poussée, car la maladie affecte l’ensemble de l’arbre artériel, au-delà de l’implication typique de la racine aortique (comme on le voit dans le cas du Marfan). L’identification de la base génétique modifie donc clairement la prise en charge clinique des patients atteints d’anévrisme aortique et de dissection.

Au cours des dernières années, l’étude clinique et moléculaire supplémentaire approfondie des patients atteints d’anévrisme aortique a permis d’identifier de nouveaux gènes (TGFB2, TGFB3, SKI, BGN, SMAD6, TBX20, ROBO4) sous-jacents au syndrome de TAA. Il est important de noter que la majorité de ces gènes sont étroitement liés à la voie de signalisation TGFβ. Bien que jusqu’à récemment, la plupart des études se soient concentrées sur la signalisation canonique de TGFβ, des preuves émergentes montrent que des voies de signalisation non canoniques telles que les MAPK (la protéine kinase activée par les mitogènes) peuvent également jouer un rôle dans le développement de l’anévrisme. Dans l’aorte de souris déficientes en fibrilline-1, il a été observé que l’activation des kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK1 et ERK2) dépendantes du TGF-β et du récepteur de l’angiotensine II de type 1 (AT1R) est impliquée dans la pathogénie de l’anévrisme, et d’autres preuves de leur importance ont été obtenues par l’abrogation de la croissance pathologique des racines aortiques après traitement avec un inhibiteur spécifique des ERK. Le rôle des voies de signalisation non canoniques TGFβ a également été confirmé dans le modèle murin à haploïdes Tgfb2. En tant que tel, la signalisation TGFbeta non canonique est un moteur important de la progression de l’anévrisme dans les MFS et LDS, et que ERK et JNK sont additifs et interchangeables dans ce processus.

Bien qu’il soit généralement admis que les bêta-bloquants ralentissent l’élargissement de la racine aortique, ils n’empêchent pas la nécessité d’une intervention chirurgicale à un âge plus avancé. Sur la base des résultats de l’étude sur les modèles de souris MFS, on a émis l’hypothèse qu’une inhibition de la signalisation TGFβ pourrait offrir un meilleur résultat à long terme et cette hypothèse a été renforcée par la découverte de la pléthore de gènes liés au TGFbeta (TGFB2/3, SMAD2/3 et TGFBR1/2) sous-jacents au syndrome de Loeys-Dietz. La preuve de principe a été obtenue en traitant des souris MFS avec l’anticorps neutralisant TGFβ, qui a sauvé le phénotype aortique. Dans la recherche d’un agent plus facilement applicable, le losartan a été identifié comme un agent potentiel. Outre l’effet bloquant sur les récepteurs de l’angiotensine II de type 1, le losartan a également un effet inhibiteur de la voie de signalisation TGFβ. Dans un essai contrôlé par placebo sur des souris Marfan, le losartan a eu un effet supérieur à celui de l’aténolol titré pour le même effet hémodynamique. Non seulement les souris traitées au losartan ont montré un arrêt complet de la croissance aortique, mais l’histologie des fibres élastiques de la paroi aortique était indiscernable de celle des souris de type sauvage. Après une étude de preuve de principe chez l’homme, un vaste essai randomisé sur des patients traités au Marfan a démontré l’efficacité égale de ce médicament par rapport à une dose élevée de bêta-bloquant.

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Rapport du Jury (19 novembre)

 

The 2020 Francqui-Collen Prize in Biological and Medical Sciences is awarded to Bart Loeys for his seminal contributions to the understanding, diagnosis and treatment of human genetic diseases affecting large blood vessels.

After obtaining his medical degree in pediatrics as well as a PhD at Ghent University, he performed postdoctoral research with the world-renowned geneticist Prof Harry ‘Hal’ Dietz at the Johns Hopkins University in Baltimore, USA. Upon his return to Belgium (initially at Ghent University, currently at the University of Antwerp), he has rapidly gained prominence in his own right as medical geneticist.

Many patients worldwide are severely affected by diseases, known as aortic aneurysms of the aorta: The wall of the aorta, the major blood vessel that originates directly from the heart, is weakened, leading to ballooning of the vessel (‘aneurysm’) which can ultimately leak and rupture.  Up to 1% of deaths in the western world are caused by these aneurysms.  In a series of elegant genetic analyses spanning the last 15 years, Dr Loeys has identified the genetic and biochemical basis for a large fraction of these diseases. One of these, first described by Loeys with his Hopkins mentor Prof Harry Dietz, is now termed the Loeys-Dietz Syndrome. Loeys has shown that dysfunction of a central biochemical pathway (known as TGF-beta signaling, which allows communication between cells) leads to aortic aneurysms. The identification of specific mutations responsible for aortic aneurysms has immediate implications for people suffering from familial forms of the disease, which can now be identified in advance and monitored carefully, thus saving many lives. In addition, Dr Loeys’ discoveries suggest promising therapeutic approaches for affected individuals.

Dr Loeys is a clinician-scientist and cardiovascular medical geneticist, demonstrating the tremendous promise of precision medicine for bettering the human condition. His work shows how careful analysis of the molecular basis of disease in individuals can bring about a general understanding of biological principles, and at the same time lead to personalized diagnostics and therapeutics.

 

Jury International dans lequel siégeaient :